Tiostrepton

Tiostrepton|Inibitore FOXM1|Complesso YAP/TEAD/FOXM1|Peptide antitumorale|Scienza-Peptide

【Proprietà】Polvere bianca o biancastra-
【Purezza】 Maggiore o uguale al 95%
【Confezione】5 mg, 10 mg
【Conservazione】2-8 gradi, conservazione -20 gradi, conservazione sigillata
【Ulteriori informazioni] Prezzo del peptide, informazioni sulla sequenza, struttura chimica, peso molecolare, letteratura di ricerca scientifica, inviare una richiesta via e-mail

Il tiostrepton (TST), un antibiotico peptidico ciclico tiazolico di Streptomyces, è stato recentemente identificato come un inibitore specifico del fattore di trascrizione FOXM1, che è un fattore chiave di trascrizione dell'oncogene che regola la progressione del ciclo cellulare, la stabilità del genoma e la riparazione del DNA, ed è altamente espresso in vari tumori ed è strettamente correlato alla tumorigenesi, alla progressione e alla resistenza ai farmaci. Questo composto si lega direttamente alla proteina FOXM1, ne riduce l'attività trascrizionale e sotto-regola l'espressione di FOXM1 a livello trascrizionale e di promotore; FOXM1 si lega al complesso trascrizionale YAP/TEAD e insieme svolgono un ruolo trascrizionale nelle regioni regolatrici dei geni controllati dal ciclo cellulare-, influenzando la proliferazione cellulare. Sulla base del meccanismo sopra descritto, questo antibiotico mostra un'ampia gamma di applicazioni nella ricerca anti-tumorale.

Studio del meccanismo di targeting diretto di FOXM1
Uno studio pubblicato su Nature Chemistry nel 2011 ha dimostrato che Thiostrepton interagisce direttamente con la proteina FOXM1 nelle cellule di cancro al seno umano MCF-7. L'analisi biofisica ha dimostrato che si lega specificamente a FOXM1 e inibisce il legame di FOXM1 ai siti bersaglio genomici nei test cellulari. Questo studio è il primo a chiarire la modalità d'azione di questo composto nel prendere di mira FOXM1 a livello molecolare. Un altro studio ha rivelato che riduce-i livelli della proteina FOXM1 attraverso meccanismi redox-dipendenti e proteasoma-dipendenti, e la down-regolazione è stata prevenuta dall'antiossidante NAC e dall'inibitore del proteasoma MG132.

Studi sul complesso di trascrizione YAP/TEAD/FOXM1
Uno studio del 2017 pubblicato su Gastroenterology ha scoperto che nelle cellule di carcinoma epatocellulare, YAP/TEAD4 guida i profili di espressione genica dell'instabilità cromosomica attraverso l'induzione e il legame di FOXM1. L'inibizione di FOXM1 con Thiostrepton o il blocco dell'interazione YAP-TEAD4 con Verteporfin ha ridotto il modello di espressione genetica dell'instabilità cromosomica. L'iniezione di questo agente nei topi transgenici YAPS127A ha ridotto la crescita eccessiva del fegato e i segni di instabilità cromosomica, suggerendo che prendere di mira questo complesso potrebbe essere una nuova strategia per il trattamento del carcinoma epatocellulare.

Induzione di studi sull'arresto del ciclo cellulare e sull'apoptosi
Il tiostrepton ha indotto selettivamente l'arresto del ciclo cellulare del cancro al seno nelle fasi G₁ e S e ha portato alla morte cellulare attraverso la down-regolazione di FOXM1, mentre non ha avuto alcun effetto sull'espressione e sulla proliferazione di FOXM1 nelle cellule epiteliali mammarie non-trasformate MCF-10A, mostrando tossicità selettiva per le cellule tumorali. Nel carcinoma laringeo a cellule squamose (LSCC), questo composto ha inibito la vitalità cellulare in modo dose- e tempo-dipendente, ha indotto l'arresto del ciclo cellulare in fase S- e l'inibizione della sintesi del DNA e ha indotto l'apoptosi attraverso la via intrinseca della -caspasi dipendente dai mitocondri-e la via estrinseca Fas-dipendente. In un modello di xenotrapianto LSCC di topo nudo, il trattamento con questo antibiotico ha inibito significativamente la tumorigenesi, la proliferazione e l'apoptosi indotta.

Studio sul cancro al seno triplo negativo (TNBC).
Nelle cellule TNBC MDA-MB-231, Thiostrepton ha indotto anomalie del fuso mitotico, arresto mitotico e morte cellulare per apoptosi, ha aumentato significativamente la citotossicità del paclitaxel ed è rimasto efficace nelle linee cellulari resistenti al paclitaxel. Uno studio del 2022 ha dimostrato che questo agente da solo ha inibito significativamente la crescita del tumore, le metastasi polmonari e il numero di focolai tumorali in un modello di trapianto singenico 4T1 TNBC e ha inibito l'espressione di FoxM1.

Studi sull’uso combinato di farmaci e sull’inversione della resistenza ai farmaci
Tiostrepton, in combinazione con l'inibitore PARP Olaparib, ha prodotto una maggiore riduzione della vitalità cellulare nelle cellule di cancro al seno aumentando le rotture del doppio-elica del DNA rispetto al singolo agente. Nel cancro ovarico resistente alla chemioterapia-, questo composto ha down-regolato FOXM1 e i suoi target a valle CCNB1 e CDC25B e ha mostrato effetti sinergici in combinazione con paclitaxel e cisplatino. Inoltre, ha ridotto-l'espressione dei marcatori delle cellule staminali dell'osteosarcoma e ha migliorato la sensibilità del farmaco al cisplatino.

Ricerca su altri tipi di tumore
Il tiostrepton promuove la risposta immunitaria anti-tumorale nel colangiocarcinoma intraepatico attraverso la riprogrammazione mediata da FOXM1-dei macrofagi associati al tumore polarizzati verso il fenotipo M1. Nel cancro gastrico, l’inibizione dello stress ossidativo, dell’autofagia e dell’apoptosi indotti da FOXM1 ha rallentato significativamente la proliferazione, la migrazione, l’invasione e l’angiogenesi cellulare. In un modello di xenotrapianto sottocutaneo di cancro del pancreas, il trattamento con 17 mg/kg con questo antibiotico ha inibito significativamente la crescita del tumore.