Octreotide API CAS 79517-01-4

Octreotide API CAS 79517-01-4|Produzione cGMP di octreotide acetato|API per acromegalia/tumore neuroendocrino|Scienza-Peptide

Octreotide API CAS 79517-01-4 - API peptidico per acromegalia, tumori neuroendocrini. Scienza-Peptide fornisce octreotide acetato che soddisfa lo standard cGMP, con processo maturo, profili di impurità chiari, supporto per le dichiarazioni di Cina, Stati Uniti ed Europa e può essere autorizzato per DMF. Benvenuti a contattarci.

L'octreotide è uno degli analoghi dell'inibitore della crescita più conosciuti. Acromegalia, tumori neuroendocrini (NET), emorragia da varici esofagee, pancreatite - funziona ed è disponibile in una varietà di forme di dosaggio: iniezioni regolari, microsfere ad azione prolungata- (ogni 4 settimane) e per indicazioni che spaziano dall'endocrinologia, all'apparato gastrointestinale e all'oncologia.

Il suo meccanismo d'azione è simile a quello degli inibitori della crescita, ma l'emivita- è più lunga (circa 1,5-2 ore contro. 1-3 minuti per gli inibitori naturali della crescita), quindi è più conveniente per l'uso clinico. Nei pazienti affetti da acromegalia, l'octreotide può controllare i livelli dell'ormone della crescita e dell'IGF-1; nei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, può inibire il rilascio di ormoni e controllare i sintomi correlati al tumore.

Scienza-Peptide lavora sull'API dei peptidi da più di 20 anni e l'octreotide è una delle specie in cui siamo entrati presto. L'octreotide è un peptide 8- con una coppia di legami disolfuro, moderatamente difficile da sintetizzare, ma richiede esperienza specializzata per ottenere un profilo di impurità stabile, una buona consistenza del lotto e un buon controllo di indicatori speciali (ad esempio, dimensione delle particelle e residuo di solvente) per gli API utilizzati in microsfere di lunga durata. La nostra API Octreotide Acetate può essere fornita stabilmente da grammi a chilogrammi, ha completato il deposito DMF della FDA e supporta la Cina, gli Stati Uniti e l'Europa nella dichiarazione. Soprattutto per le materie prime utilizzate nelle formulazioni di microsfere a lunga azione, abbiamo ottimizzato il processo di purificazione e controllato rigorosamente i solventi residui e l'umidità.

L'octreotide è un octapeptide che forma una ciclizzazione mediante un legame disolfuro tra le cisteine ​​in posizione 2- e 7-, con treoninolo al C-terminale. Ha due aminoacidi di tipo D- (D-Phe, D-Trp) nella sua struttura, che aumentano la sua stabilità alle proteasi e quindi hanno un'emivita molto più lunga rispetto agli inibitori naturali della crescita.

Principali applicazioni cliniche:

• Acromegalia: inibisce la secrezione dell'ormone della crescita, controlla i sintomi, riduce il livello di IGF-1. Per il trattamento iniziale o l'aggiustamento della dose vengono utilizzate iniezioni regolari, mentre per il mantenimento a lungo termine vengono utilizzate microsfere ad azione prolungata.
• Tumori neuroendocrini (NET): controlla la diarrea e le vampate nella sindrome da carcinoide, inibisce la secrezione ormonale nei NET funzionali e ha anche alcuni effetti antiproliferativi.
• Sanguinamento acuto da varici esofagee: in aggiunta alla legatura endoscopica per ridurre la pressione portale, simile agli inibitori della crescita.
• Pancreatite, fistola pancreatica: inibisce la secrezione degli enzimi pancreatici, promuove la guarigione della fistola.

Dal punto di vista dell'API, il mercato dell'octreotide è molto più ampio di quello degli inibitori della crescita - perché la sua forma di dosaggio a microsfere ad azione prolungata- (Xanlong) è una varietà pesante e c'è una grande richiesta di farmaci generici. Anche i requisiti per gli API sono più elevati: oltre alla consueta purezza e impurità, le formulazioni di microsfere devono concentrarsi anche sulla distribuzione granulometrica dell'API, sui solventi residui, sull'umidità e su altri indicatori.

Abbiamo lavorato con clienti che producono microsfere di lunga-durata e sappiamo di cosa si preoccupano: elevata uniformità tra batch-a-lotto, profili di impurità stabili, solventi residui conformi a ICH Q3C e controllo dell'umidità, altrimenti il ​​processo di indurimento delle microsfere sarà problematico.

1. Tecnologia matura, ottimizzata soprattutto per le forme di dosaggio a microsfere
Il percorso di sintesi dell'octreotide non è complicato: - sintesi in fase solida- di precursori lineari, ciclizzazione in fase liquida-per formare legami disolfuro. Tuttavia, al fine di ottenere elevata purezza, bassa impurità e idoneità alla formulazione di microsfere, ci siamo impegnati in diversi aspetti:

• Precursore lineare: sintesi in fase solida- Fmoc, poiché nella sequenza sono presenti amminoacidi di tipo D- e treoninolo C-terminale (non amminoacidi standard), le condizioni di accoppiamento devono essere ottimizzate. Lo facciamo da molti anni e la resa del peptide grezzo è stabile.
• Ciclizzazione: lieve ossidazione in fase liquida, formazione precisa del legame disolfuro 2-7. Controlliamo rigorosamente la quantità di agente ossidante e pH e l'efficienza di ciclizzazione è stabile a oltre il 95%, con un contenuto molto basso di isomeri non corrispondenti.
• Purificazione: preparazione HPLC in più- fasi: per la formulazione delle microsfere, abbiamo aggiunto una fase di rimozione del solvente residuo al termine della purificazione per garantire che i residui di acetonitrile, TFA, ecc. fossero conformi a ICH Q3C (inferiore o uguale a 410 ppm di acetonitrile).
• Liofilizzazione-e polverizzazione: dopo la liofilizzazione-, la distribuzione granulometrica della polvere viene controllata in base alle esigenze. I clienti Microsphere richiedono solitamente un determinato intervallo di dimensioni delle particelle, possiamo adattare il processo di polverizzazione in base alle esigenze.

I dati di convalida del processo hanno mostrato che la purezza era stabilizzata a oltre il 99,0% con profili di impurità altamente sovrapposti in lotti successivi.

2. Controllo di qualità, che copre obiettivi specifici per le formulazioni di microsfere
Ogni lotto di Octreotide API viene rilasciato in conformità con i requisiti cGMP e gli elementi del test includono indici generali e indici di interesse per le preparazioni di microsfere:

• Contenuto:95,0%-105,0% su base anidra e priva di solventi, in conformità con USP/EP.
• Purezza: HPLC maggiore o uguale al 99,0%, il lotto effettivo è solitamente pari al 99,2%-99,5%.
• Sostanze correlate: impurità singola inferiore o uguale allo 0,15%, impurità totale inferiore o uguale all'1,0%.
• Impurezze chiave: isomeri di disadattamento del legame disolfuro, impurità ossidate (triptofano, metionina?), peptidi mancanti, dimeri, isomeri differenziali D-Trp. L'octreotide non ha Met, ma Trp si ossida facilmente), peptidi mancanti, dimeri, isomeri differenziali D-Trp, tutti con controlli e metodi di quantificazione.
• Solventi residui: acetonitrile, TFA, metanolo, ecc. secondo ICH Q3C.
• Umidità: inferiore o uguale al 5,0%, può essere controllata a un livello inferiore (ad esempio inferiore o uguale al 2,0%) su richiesta dei clienti.
• Distribuzione granulometrica (su richiesta): sono disponibili D90, D50, ecc.
• Indicatori di sicurezza: endotossina<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

La stabilità è a lungo-termine e accelerata e supporta un periodo di test di 24-36 mesi. I metodi analitici sono convalidati e conformi a ICH Q2 e USP/EP.

3. Completamente documentato e archiviato in DMF
Octreotide ha un percorso di archiviazione maturo e le informazioni che forniamo possono essere utilizzate direttamente per l'ANDA o l'archiviazione generica nazionale:

• Rapporto sullo sviluppo del processo (con parametri chiave, in particolare condizioni di ciclizzazione, controllo dei solventi residui)
• Programmi e report di convalida del processo (dati multi-batch) report di convalida del metodo analitico
• Dati sulla stabilità (a lungo-termine, accelerati, fattori di impatto)
• Rapporto di spettrometria di massa eterogenea (con conferma strutturale)
• Documenti di produzione dei lotti con informazioni di corroborazione strutturale (NMR, MS, IR).
• Insieme ai controlli-sul posto

La nostra API Octreotide ha completato la richiesta DMF della FDA e può essere autorizzata per l'uso nella dichiarazione di Cina, Stati Uniti ed Europa. Se hai bisogno del CEP europeo, possiamo anche collaborare con te.

4. Catena di fornitura stabile con backup di materiali critici
Tra gli amminoacidi utilizzati per l'octreotide, ci sono diversi materiali speciali (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, derivati ​​del treoninolo), che hanno un lungo ciclo di approvvigionamento. Abbiamo fatto diverse cose:

• Almeno due fornitori qualificati per i materiali chiave, controlli regolari della fabbrica.
• Stabilire scorte di sicurezza per materiali con tempi di approvvigionamento lunghi.
• Linee di produzione multiple con programmazione parallela.
• Modalità di cooperazione: vendite API, autorizzazione DMF, trasferimento tecnologico, packaging personalizzato.

Produzione generale di iniezione:alimentazione diretta, buona solubilità, riempimento asettico nessun problema.
Sviluppo/produzione di formulazioni di microsfere di lunga durata-:Ottimizziamo il controllo del solvente residuo e dell'umidità per i nostri clienti che utilizzano microsfere e forniamo dati sulle dimensioni delle particelle. Un cliente ha eseguito un test pilota sulle microsfere con la nostra materia prima e il profilo di rilascio è regolare.
Archiviazione generica:Per prepararsi all'ANDA o all'archiviazione generica nazionale, è necessario un pacchetto API completo. Forniamo dati di autorizzazione e convalida DMF.
Valutazione della coerenza:le varietà elencate per effettuare una valutazione della coerenza, forniamo la qualità della ricerca originale coerente con i dati di confronto dell'API e del profilo delle impurità.
Ricerca e sviluppo e pilota:Fornire piccole quantità, da pochi grammi a decine di grammi.

• Stabilimento di produzione di 10 acri, standard cGMP, conforme FDA, EMA, NMPA, certificato ISO 9001:2015.
• Impianto di sintesi: sintesi automatizzata in fase solida-, capacità 100 kg
• Impianto di purificazione: set multipli di HPLC preparativa con eluizione potenziata per solventi residui
• Laboratorio di liofilizzazione-: 30 metri quadrati +, macchina di liofilizzazione- industriale, in grado di controllare la dimensione delle particelle
• Area pulita: classe ISO 7/8
• Laboratorio di controllo qualità: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, misuratore di umidità
• Sistema di qualità: controllo delle modifiche, gestione delle deviazioni, CAPA, audit dei fornitori, revisione annuale della qualità, FDA, EMA, audit del sito NMPA.

Cliente A, un'azienda farmaceutica nazionale, progetto di microsfere di lunga- durata: stanno sviluppando microsfere di octreotide e la fluttuazione del solvente residuo della materia prima utilizzata in precedenza era ampia, il che ha portato all'incoerenza della polimerizzazione delle microsfere da lotto a lotto. In base alle loro esigenze, abbiamo controllato il residuo di acetonitrile al di sotto di 200 ppm (molto al di sotto dello standard ICH) e l'umidità al di sotto del 2%. Hanno eseguito tre lotti di test pilota con le nostre materie prime e le curve di rilascio erano altamente coerenti e il progetto è ora entrato nella produzione di lotti clinici.

L'octreotide è il pilastro degli analoghi degli inibitori della crescita, molto richiesti sul mercato, in particolare la forma di dosaggio a microsfere a lunga durata d'azione-ha requisiti elevati per le API. Abbiamo accumulato più di 10 anni di esperienza in questo prodotto, con tecnologia matura, controllo accurato delle impurità e controllo ottimizzato dei solventi residui e dell'umidità, appositamente per i clienti delle microsfere. Se stai sviluppando formulazioni di octreotide, che si tratti di un'iniezione generale o di microsfere ad azione prolungata-e hai bisogno di un fornitore di API stabile e conforme, non esitare a parlare con noi.