Ganirelix API CAS 129311-55-3

Ganirelix API CAS 129311-55-3|Produzione cGMP di Ganirelix acetato|API antagonista del GnRH|Scienza-Peptide

Ganirelix API CAS 129311-55-3- Antagonista del GnRH per la stimolazione ovarica controllata dalla riproduzione assistita. Science-Peptide fornisce Ganirelix acetato in conformità con lo standard cGMP, con processo maturo, profili di impurità chiari, supporto per le dichiarazioni di Cina, Stati Uniti ed Europa e può autorizzare DMF. Non esitare a contattarci.

Ganirelix è sempre più utilizzato nel campo della riproduzione assistita. Le pazienti sottoposte a fecondazione in vitro devono controllare la stimolazione ovarica per prevenire lo svuotamento follicolare prematuro. Ganirelix è l'"interruttore di precisione" - ad azione- rapida, senza "effetto flare" - ed è nella stessa classe del cetrorelix, un altro antagonista del GnRH. Cetrorelix, un altro antagonista del GnRH.

 

È strutturato come un decapeptide con diversi aminoacidi innaturali nella sequenza: D-Lys, D-Asn, D-Ala, D-Arg, L-Har (alto contenuto di arginina). Queste modifiche gli conferiscono un'elevata affinità per il recettore del GnRH, un'emivita moderata e può essere iniettato per via sottocutanea una volta al giorno. La forma di dosaggio è solitamente una penna per iniezione preriempita, che il paziente può somministrare a casa.

 

Scienza-Peptide lavora sulle API dei peptidi da oltre 20 anni e noi lavoriamo su Ganirelix da parecchi anni. Le difficoltà nella sintesi di questo peptide risiedono nell'introduzione di più amminoacidi di tipo D- e L-Har, nonché nella separazione delle impurità durante la purificazione. Al momento, disponiamo di una fornitura stabile di Ganirelix Acetate API da grammo a chilogrammo, il DMF della FDA è stato depositato e supportiamo Cina, Stati Uniti ed Europa per la dichiarazione. Nello spettro delle impurità esistono schemi di controllo maturi per l'isomeria differenziale (interscambio D/L), i peptidi mancanti e le impurità ossidate.

Ganirelix è un decapeptide ciclico? Si tratta infatti di un decapeptide lineare senza ponti disolfuro, con una struttura particolare: i primi sono aminoacidi di tipo D-, e le due catene laterali della lisina al centro portano gruppi di acilazione diversi (adamantanecarbonile e isonicotinoile).

Principali applicazioni cliniche:

• Stimolazione ovarica controllata (COS): utilizzata nei cicli di fecondazione in vitro per sopprimere i picchi di LH a esordio precoce e prevenire l'ovulazione follicolare precoce. Iniziare il giorno 5 o 6 del ciclo di stimolazione fino all'attivazione dell'ovulazione.
• Combinazione con FSH: nel regime di ovulazione, Ganirelix antagonizza il GnRH endogeno, consentendo un effetto dell'FSH più controllato.
• Non per trattamenti a lungo-termine: emivita-breve, adatto solo per uso a breve-termine.
• Dal punto di vista API, il profilo delle impurità di Ganirelix è piuttosto speciale: a causa dei molteplici amminoacidi di tipo D-, l'isomerismo differenziale (ad esempio, il tipo D- ritorna al tipo L-) è l'impurezza chiave; inoltre, nei due siti di acilazione della catena laterale-, se l'acilazione è incompleta o acilata in modo errato, verranno generate una serie di impurità correlate. Abbiamo profuso molti sforzi in questi ambiti.

1. Il processo è maturo, con i D-amminoacidi e la diacilazione al centro
Le difficoltà nella sintesi di Ganirelix risiedono nel fatto che più amminoacidi di tipo D- non sono accoppiati in modo efficiente quanto i tipi L- e le due catene laterali della lisina devono essere attaccate rispettivamente a diversi gruppi di acilazione (acido adamantancarbossilico e acido isonicotinico). Abbiamo utilizzato la seguente strategia:

• Sintesi in fase solida-: strategia Fmoc, accoppiamento di aminoacidi di tipo D-per periodi di tempo prolungati, doppio accoppiamento se necessario.
• Protezione ortogonale: le due lisine sono state deprotette con diversi gruppi protettivi (ad esempio, Mtt e Dde) e i due gruppi acilici sono stati collegati in sequenza dopo la deprotezione per evitare la reazione incrociata-.
• Purificazione: è stata eseguita un'HPLC preparativa in più- fasi per separare in modo pulito gli isomeri differenziali, i peptidi mancanti e i prodotti monoacilati (era attaccato solo un gruppo acilico).
• Process validation data: the purity was stable above 99.0%, the proportion of diacylated product was >99,5% e l'isomerizzazione differenziale era<0.10% in several successive batches.

2. Controllo di qualità, con particolare attenzione agli isomeri differenziali e alle impurezze monoacilate
Ogni lotto viene rilasciato per essere testato secondo le norme cGMP, che coprono i requisiti USP/EP, mentre prestiamo particolare attenzione a:

• Purezza: HPLC maggiore o uguale al 99,0%, lotto effettivo 99,2%-99,5%.
• Isomeria differenziale: gli amminoacidi di tipo D- possono racemizzare in tipo L-. Li abbiamo separati su una colonna chirale proprietaria con un controllo di<0.10%.
• Impurezze monoacilate: intermedi con attaccato solo adamantanocarbonile o solo isonicotinoile. Controllato a<0.15%.
• Peptidi mancanti: siti mancanti comuni con controlli, peptidi mancanti totali<0.5%.
• Impurezze ossidanti: tirosina, triptofano in sequenza? Nessun triptofano in Ganirelix, ma la tirosina può essere ossidata, controllo<0.10%.
• Endotossina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La stabilità viene ottenuta sia a lungo termine che accelerata, supportando un periodo di ripetizione di 24-36 mesi. I metodi sono convalidati.

3. Completamente documentato e archiviato in DMF

• Le informazioni del reporting possono essere utilizzate direttamente: rapporto sullo sviluppo del processo (compresi i parametri chiave della fase di diacilazione), programma e rapporto di convalida del processo, convalida del metodo analitico, dati sulla stabilità, profilazione delle impurità (isomeri differenziali, impurità monoacilate, ecc.), conferma strutturale (NMR, MS, IR) e record di produzione in batch. Collaborare ai-audit in loco.

Il DMF è stato depositato presso la FDA statunitense e può essere autorizzato per l'uso in Cina, Stati Uniti ed Europa.

4. Catena di fornitura, stoccaggio di materiali speciali

• Ganirelix utilizza una serie di aminoacidi specializzati: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Lys(Dde)-OH, oltre a due reagenti di acilazione. Ci sono pochi fornitori di questi materiali, quindi abbiamo preparato in anticipo delle scorte di sicurezza e li abbiamo acquistati da due fonti.

• Impianto di produzione di 10 acri, standard cGMP, conformità FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Impianto di sintesi: sintesi automatizzata in fase solida, capacità 100 kg
• Laboratorio di purificazione: set multipli di HPLC preparativa
• Laboratorio di liofilizzazione-: 30 metri quadrati +, macchina di liofilizzazione-industriale
• Area pulita: classe ISO 7/8
• Laboratorio di controllo qualità: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, colonne chirali
• Sistema di qualità: controllo delle modifiche, gestione delle deviazioni, CAPA, audit dei fornitori, revisione annuale della qualità. Ha collaborato con gli audit in loco di FDA, EMA e NMPA.

Azienda farmaceutica nazionale, valutazione della consistenza dell'iniezione Ganirelix: le materie prime utilizzate in precedenza presentavano ampie fluttuazioni nell'isomerizzazione differenziale. Abbiamo fornito tre lotti di validazione e l'isomerizzazione differenziale si è stabilizzata a meno dello 0,06% e abbiamo anche fornito il controllo e la conferma della struttura. Hanno superato con successo la valutazione e ora acquistano regolarmente ogni mese.

Azienda farmaceutica generica europea: necessita dell'API Ganirelix per la compilazione ANDA. Abbiamo autorizzato DMF e collaborato con l'audit dell'EMA. Il revisore si è concentrato sul controllo delle impurità monoacilate - abbiamo presentato una strategia di protezione ortogonale e dati di convalida della rimozione della purificazione. L'audit è stato superato e l'API è stata fornita esclusivamente da noi.

Azienda farmaceutica statunitense: sviluppa la penna per iniezione preriempita Ganirelix, necessita di API ad elevata purezza e basso contenuto di endotossine. Abbiamo fornito quattro lotti consecutivi con purezza del 99,3%-99,5% ed endotossina<0.05 EU/mg (stricter than the standard). They were directly used in the production of preparations and passed the FDA's on-site inspection.

Ganirelix è un farmaco chiave nella riproduzione assistita, con struttura complessa ed elevati requisiti di controllo delle impurità. Abbiamo accumulato molti anni di esperienza in questa specie, processo stabile e documentazione completa. Se stai sviluppando preparati Ganirelix e hai bisogno di API, non esitare a contattarci.