Cetrorelix API CAS 145672-81-7

Cetrorelix API CAS 145672-81-7|Produzione cGMP di Cetrorelix acetato|API antagonista del GnRH|Scienza-Peptide

Cetrorelix API CAS 145672-81-7 - Antagonista del GnRH per la stimolazione ovarica controllata nella riproduzione assistita. Science-Peptide fornisce Cetrorelix Acetate conforme a cGMP con processo maturo, profilo di impurità chiaro, supporto per la presentazione della domanda in Cina-USA-UE e autorizzazione DMF. Non esitare a contattarci.

Cetrorelix, come Ganirelix, è un antagonista del GnRH utilizzato nei cicli di fecondazione in vitro per prevenire l'ovulazione prematura del follicolo. I due vengono spesso confrontati insieme - Cetrorelix ha un'emivita leggermente più lunga-, viene somministrato una volta al giorno e ha un'azione regolare senza "effetto di accensione".

 

Cetrorelix è un decapeptide, lineare, privo di legami disolfuro. C'è un aminoacido speciale nella sequenza: D-Cit (tipo D-di citrullina). Questa struttura non si trova nei peptidi naturali, quindi viene sintetizzata utilizzando materie prime specializzate. È disponibile sotto forma di polvere liofilizzata, che viene sciolta in un solvente e iniettata per via sottocutanea prima dell'uso.

 

Scienza-Peptide lavora sulle API dei peptidi da più di 20 anni e noi lavoriamo su cetrorelix da diversi anni. La difficoltà di questo peptide risiede nell'introduzione di D-Cit e nell'isomerizzazione differenziale portata da più amminoacidi di tipo D-. Al momento, l'API dell'acetato Cetrorelix può essere fornita stabilmente da grammi a chilogrammi ed è stato depositato un DMF presso la FDA, a sostegno della Cina, degli Stati Uniti e dell'Europa nella dichiarazione. Nello spettro delle impurità sono presenti soluzioni di controllo mature per isomeri differenziali, peptidi mancanti e impurità ossidate.

Rispetto a Ganirelix, Cetrorelix non presenta modificazioni dell'acilazione della catena laterale-, ma sostituisce D-Lys (adamantano carbossilato) e altre strutture in Ganirelix con D-Cit. Pertanto, la sua sintesi è relativamente più semplice (meno due passaggi di modifica della catena laterale), ma i requisiti di accoppiamento di D-Cit sono elevati.

Principali applicazioni cliniche:

• Stimolazione ovarica controllata (COS): utilizzata nei cicli di fecondazione in vitro per sopprimere i picchi di LH a esordio precoce e prevenire l'ovulazione follicolare precoce. Di solito iniziava il giorno 5 o 6 del ciclo di stimolazione.
• In combinazione con FSH: per un effetto di promozione dell'ovulazione più controllato.
• Forma di dosaggio: polvere liofilizzata, sciolta con solvente prima dell'uso.

Dal punto di vista dell'API, il profilo delle impurità di Cetrorelix si concentra su isomeri differenziali (D-amminoacido in L-amminoacido), prodotti correlati a D-Cit (ad esempio, degradazione della catena laterale-della citrullina) e peptidi mancanti. Abbiamo accumulato molta esperienza in questi ambiti.

1. Il processo è maturo e D-Cit è fondamentale
Le difficoltà nella sintesi del cetrorelix sono principalmente: amminoacidi multipli di tipo D- (D-Nal, D-Phe(4Cl), D-Pal, D-Cit, D-Ala) e la catena laterale (gruppo urea) di D-Cit non è stabilizzata da acidi forti. La strategia che abbiamo utilizzato:

• Sintesi in fase solida-: strategia Fmoc, accoppiamento di aminoacidi di tipo D-per periodi di tempo prolungati, doppio accoppiamento se necessario.
• Protezione D-Cit: evitare condizioni di forte scissione acida quando si scelgono i gruppi protettivi della catena laterale-per prevenire la degradazione del gruppo urea. Utilizziamo Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH o un gruppo protettivo simile, che ha una buona stabilità durante la scissione del TFA.
• Purificazione: è stata eseguita un'HPLC a più-fasi per separare gli isomeri differenziali, i peptidi mancanti e i prodotti di degradazione del D-Cit.
• Dati di validazione del processo: la purezza è stata stabilizzata al 99,0% o superiore in lotti successivi, con isomerismo differenziale<0.10% and D-Cit-related impurities <0.15%.

2. Controllo di qualità, con enfasi sull'isomerismo differenziale e sulla stabilità D-Cit
Ogni lotto viene rilasciato per essere testato secondo le norme cGMP, che coprono i requisiti USP/EP, mentre prestiamo particolare attenzione a:

• Purezza: HPLC maggiore o uguale al 99,0%, lotto effettivo 99,2%-99,5%.
• Isomeria differenziale: gli amminoacidi di tipo D- possono essere racemici. Li abbiamo separati su una colonna chirale proprietaria con un controllo di<0.10%.
• D-Impurità di degradazione del Cit: ad esempio prodotti di deaminazione o ciclizzazione della catena laterale della citrullina. Controllato a<0.15%.
• Peptidi mancanti: siti mancanti comuni con controlli, peptidi mancanti totali<0.5%.
• Impurezze ossidanti: tirosina, triptofano in sequenza? Cetrorelix non ha triptofano, ma la tirosina può essere ossidata, controllo<0.10%.
• Endotossina:<0.25 EU/mg, in accordance with the standard for injection.
• La stabilità viene ottenuta sia a lungo termine che accelerata, supportando un periodo di ripetizione di 24-36 mesi. I metodi sono convalidati.

3. Completamente documentato e archiviato in DMF

• Le informazioni di reporting possono essere utilizzate direttamente: rapporto sullo sviluppo del processo (inclusa la strategia di protezione del D-Cit), programma e rapporto di convalida del processo, convalida del metodo analitico, dati sulla stabilità, profilazione delle impurità (isomeri differenziali, prodotti di degradazione del D-Cit, ecc.), conferma strutturale (NMR, MS, IR) e record di produzione in batch. Collabora con i-audit in loco.

Il DMF è stato depositato presso la FDA statunitense ed è autorizzato per l'uso in Cina, Stati Uniti ed Europa.

4. Catena di fornitura, stoccaggio di materiali speciali

• Cetrorelix utilizza una serie di aminoacidi speciali: Fmoc-D-Nal(2)-OH, Fmoc-D-Phe(4Cl)-OH, Fmoc-D-Pal(3)-OH, Fmoc-D-Cit(Pbf)-OH, Fmoc-D-Ala-OH e ci sono solo pochi fornitori di questi materiali, quindi abbiamo creato in anticipo una scorta di sicurezza e acquistato da due fonti.

• Impianto di produzione di 10 acri, standard cGMP, conformità FDA/EMA/NMPA, ISO 9001:2015.
• Impianto di sintesi: sintesi automatizzata in fase solida, capacità 100 kg
• Laboratorio di purificazione: set multipli di HPLC preparativa
• Laboratorio di liofilizzazione-: 30 metri quadrati +, macchina di liofilizzazione-industriale
• Area pulita: classe ISO 7/8
• Laboratorio di controllo qualità: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, colonne chirali
• Sistema di qualità: controllo delle modifiche, gestione delle deviazioni, CAPA, audit dei fornitori, revisione annuale della qualità. Ha collaborato con gli audit in loco di FDA, EMA e NMPA.

Imprese farmaceutiche nazionali, valutazione della consistenza dell'iniezione di polvere liofilizzata cetrorelix: le materie prime utilizzate in precedenza oscillavano notevolmente nell'isomeria differenziale. Abbiamo fornito tre lotti di validazione e l'isomerizzazione differenziale si è stabilizzata al di sotto dello 0,07%. Abbiamo inoltre fornito il prodotto di controllo dell'impurezza di degradazione del D-Cit e la conferma della struttura. Hanno superato con successo la valutazione e ora acquistano regolarmente ogni mese.

Il Cetrorelix è un farmaco comunemente utilizzato nella riproduzione assistita, con una struttura complessa, la cui chiave è la stabilità del D-Cit. Abbiamo accumulato molta esperienza in questo tipo di prodotti, con processi stabili, controllo accurato delle impurità e documenti completi. Se stai sviluppando preparati Cetrorelix e hai bisogno di API, non esitare a contattarci.