Impurezze di semaglutide

Impurezze di semaglutide|Controllo delle impurità di Simeglutide|Sintesi personalizzata delle impurità e conferma della struttura|Scienza-Peptide

Controllo delle impurità di Soma Lutide (Simeglutide) - per studio sulla qualità dei farmaci GLP-1, presentazione di farmaci generici. Science-Peptide fornisce sintesi personalizzata di impurità correlate a Soma Lutide, inclusi peptidi mancanti, impurità ossidate, prodotti di esfoliazione di acidi grassi, impurità correlate alla catena PEG, ecc., accompagnate da dati di conferma strutturale. Possiamo supportare la ricerca del profilo delle impurità. Non esitare a contattarci.

Semaglutide (noto anche come Semaglutide) è andato a fuoco in questi anni. Novo Nordisk fa affidamento su di esso per spingere il valore di mercato verso il secondo produttore nazionale di peptidi generici al mondo, quasi senza fissarlo. La forma di dosaggio orale e la forma di dosaggio iniettabile sono tutti grandi mercati. Dopo la scadenza del brevetto, chi potrà fare per primo la ricerca sulla qualità, chi avrà l'opportunità di accaparrarsi il primo generico.

 

Tuttavia, lo studio della qualità della somatostatina è, francamente, più difficile di quello di molti peptidi. È un peptide 31- con una catena di acidi grassi (acido ottadecandioico) e un linker PEG. Questa struttura determina che il suo spettro di impurità è particolarmente ricco - peptidi mancanti, impurità ossidate, prodotti di rimozione degli acidi grassi, impurità legate alla catena PEG, ciascuno dei dimeri deve avere un controllo, ciascuno deve essere limpido. Soprattutto la catena PEG, che non si trova nei normali peptidi, è unica della Somalutide.

 

Abbiamo accumulato molta esperienza nella sintesi di impurità peptidiche complesse. Ci siamo specializzati nello studio della somatostatina e sappiamo quali sono le difficoltà nel suo profilo di impurità e quali sono gli elementi di controllo essenziali. Possiamo personalizzare la sintesi di vari controlli delle impurità di Semaglutide in base alle vostre esigenze, con dati di conferma strutturale e aiutarvi a stabilire il metodo, in modo che avrete meno probabilità che vi venga rilasciato un supplemento al momento della presentazione.

La struttura molecolare della somatostatina determina che il suo profilo di impurità è molto più complesso di quello dei normali peptidi. Quando eseguiamo studi sulle impurità, ci concentriamo principalmente su queste categorie:

Peptide mancante
I 31 aminoacidi, ognuno dei quali viene perso durante il processo di sintesi, sono un'impurità. I tempi di ritenzione dei peptidi mancanti sull'HPLC erano ampiamente distribuiti, con diversa polarità dei peptidi mancanti in diverse posizioni. Alcuni mancano all'estremità N-terminale, alcuni al centro e altri vicino al sito di attacco degli acidi grassi. Abbiamo ricevuto un ordine da un cliente che richiedeva una dozzina circa di peptidi mancanti in diverse posizioni per individuare tutte le possibili impurità mancanti nel loro processo.

Impurità ossidanti
La somalutide ha nella sua sequenza la metionina (Met), che è suscettibile all'ossidazione a solfossido e poi a solfone. Le impurità ossidate compaiono spesso negli studi sulla stabilità e crescono dopo un periodo di tempo. Abbiamo fatto un confronto, in condizioni accelerate per un mese, il picco di ossidazione può crescere fino a oltre lo 0,3%, senza controllo.

Prodotti di rimozione degli acidi grassi
La catena laterale dell'acido grasso (acido ottadecandioico) della somatostatina è attaccata alla lisina attraverso un legante e questa modifica può essere parzialmente eliminata durante la sintesi o lo stoccaggio. In modo più problematico, la perdita può verificarsi in posizioni diverse - tra l'acido grasso e il linker e tra il linker e il peptide - risultando in diverse impurità. Abbiamo sintetizzato per i nostri clienti diverse impurità legate agli acidi grassi-, che vanno dalla perdita completa a solo una piccola sezione.

Impurità legate alla catena PEG-
Questo è il tipo più specifico di impurità presente nella somatostatina. Ha un collegamento PEG (polietilenglicole) e la catena PEG può rompersi, accorciarsi o polimerizzare durante la sintesi, dando origine a una serie di impurità correlate. Queste impurità non si trovano nei peptidi ordinari, ma sono peculiari della somatostatina e sono difficili da studiare in studi di qualità. Abbiamo realizzato varie varianti di eliminazione della catena PEG, accorciamento della catena PEG e ossidazione della catena PEG.

Dimeri/polimeri
Due o più molecole di somatostatina si raggruppano per formare un dimero o superiore. Il peso molecolare del dimero è due volte quello del picco principale e spesso è un picco ampio sull'HPLC, quindi deve essere separato e purificato in modo speciale prima di poter essere utilizzato come controllo. Abbiamo preparato i dimeri e sono stati necessari diversi cicli di purificazione per ottenere una purezza superiore al 95%.

Impurità deamidate
L'asparagina (Asn) e la glutammina (Gln) vengono facilmente deamidate in condizioni acide o di riscaldamento, dando luogo a isomeri. Nella sequenza della somatostatina sono presenti diversi Asn e Gln e l'impurezza di deammidazione spesso appare nel test di degradazione forzata, pertanto è necessario utilizzare il prodotto di controllo per individuare l'impurezza.

Diastereoisomeri
Durante la sintesi a catena lunga, i singoli amminoacidi possono subire racemizzazione, dando origine a diastereoisomeri. Il contenuto di questo tipo di impurità di solito non è elevato, ma gli esperti lo chiederanno al momento della dichiarazione ed è meglio avere un prodotto di controllo per conferma.

Molte di queste impurità non possono essere acquistate e devono essere sintetizzate su misura. Abbiamo già realizzato molti progetti sulla personalizzazione delle impurità della somatostatina, coprendo tutte le categorie sopra indicate.

La cancellazione della serie peptidica
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95%, con conferma MS e NMR. Abbiamo sintetizzato una serie di peptidi con una spaziatura di 5 aminoacidi dal terminale N- al terminale C-.

Impurità ossidanti
Met in Somatostatin is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. The purity of the product is >95% e possiamo fornire lo spettro LC-MS per confermare il grado di ossidazione. Il solfossido e il solfone vengono separati mediante HPLC e possiamo fare entrambe le cose.

Prodotti di rimozione degli acidi grassi
Questo è l'obiettivo principale delle impurità della Somalutide. La catena dell'acido grasso può essere completamente o parzialmente rimossa. Possiamo sintetizzare una serie di varianti per diverse posizioni di spargimento. In uno dei progetti più complicati che abbiamo mai realizzato, il cliente ci ha chiesto di sintetizzare un'impurezza con 6 atomi di carbonio mancanti nella catena degli acidi grassi e ci sono voluti due mesi per farlo bene.

Impurità legate alla catena PEG-
Questa è una delle impurità più difficili della somatostatina ed è anche la nostra forza. La catena PEG potrebbe mancare, accorciarsi, rompersi, ossidarsi e potrebbero essere prodotte varie varianti. Abbiamo realizzato l'impurezza con la catena PEG completamente mancante (cioè somatostatina de-PEGilata), la variante con la lunghezza della catena PEG dimezzata e il prodotto con la catena PEG ossidata. Al cliente sono stati forniti questi controlli e lo spettro delle impurità correlate al PEG- è stato completamente stabilito.

Dimero
I dimeri formati mediante reticolazione o interazioni non-covalenti possono essere preparati con metodi diversi e isolati e purificati per fornire controlli di elevata purezza. I dimeri sono laboriosi da purificare, ma abbiamo l'esperienza per sapere come separare i monomeri.

Impurità deamidate
Per i siti Asn e Gln nella sequenza, possiamo preparare controlli delle impurità deamidate mediante degradazione forzata o sintesi mirata. La differenza nel peso molecolare dopo la deammidazione è solo 1, che non è facile da distinguere mediante MS, quindi di solito utilizziamo NMR o condizioni cromatografiche speciali per confermare.

Altre impurità personalizzate
Se trovi una nuova impurità sconosciuta nella tua ricerca, possiamo aiutarti ad analizzarne la struttura e sintetizzarla. Inviaci il campione, eseguiremo l'analisi LC-MS, speculeremo la struttura, quindi la sintesi direzionale e quindi confronteremo il tempo di ritenzione e lo spettro di massa per confermare l'accordo. Abbiamo eseguito questo processo molte volte e il tasso di successo è piuttosto alto.

Sviluppo e validazione di metodi analitici
Quando si imposta un metodo HPLC o LC-MS, è richiesto un controllo delle impurità per la localizzazione, la determinazione della separazione, la verifica dell'intervallo lineare e il recupero. Senza il controllo, alla validazione del metodo manca un pezzo. Molti clienti ci chiedono di eliminare prima alcune impurità chiave per impostare il metodo e poi di compensare lentamente il resto.

Spettrometria di massa eterogenea
Quando viene dichiarato un farmaco generico, è necessaria un'analisi qualitativa e quantitativa completa delle impurità del processo e dei prodotti di degradazione. La posizione, il contenuto e la struttura di ciascuna impurità devono essere confermati da un prodotto di controllo. Abbiamo visto la dichiarazione delle informazioni inviate per rimediare, nove volte su dieci non abbiamo capito le impurità di questo pezzo.

Studi sulla stabilità
Nei test accelerati e di stabilità a lungo termine-, è necessario determinare quali prodotti di degrado sono dominanti e qual è la tendenza dei contenuti. Con un controllo delle impurità, è possibile quantificare e monitorare con precisione. Un cliente stava analizzando la stabilità di un preparato di somatostatina e ha scoperto che un picco di degradazione cresceva rapidamente in condizioni accelerate, quindi lo abbiamo analizzato tramite MS e lo abbiamo sintetizzato per confermare la struttura, quindi il cliente si è sentito sollevato nel segnalarlo.

Test di rilascio dei lotti
Dopo la commercializzazione, ogni lotto di API o formulazione deve essere testato per la sostanza in questione. I controlli delle impurità sono strumenti essenziali per i test di rilascio.

Informazioni sulle dichiarazioni dei farmaci generici
Gli studi sulle impurità rappresentano una sezione fondamentale delle informazioni di archiviazione. Fornire dati completi sulla profilazione e sul controllo delle impurità riduce significativamente il rischio di un rilascio di revisione.

Caso 1: Una società farmaceutica, programma di farmaci generici Somalutide
Stanno sviluppando una versione generica della somatostatina e necessitano di una serie completa di controlli delle impurità per la convalida del metodo. Abbiamo personalizzato 15 impurità per loro: 6 peptidi mancanti, 2 impurità ossidate, 1 dimero, 2 prodotti di esfoliazione degli acidi grassi, 3 impurità legate alla catena PEG e 1 impurità di deammidazione. La purezza di ciascuno era superiore al 95%, con dati MS e NMR. Il responsabile del progetto ha dichiarato: "Le impurità della Somalutide sono più complicate di altri peptidi, in particolare del PEG, che abbiamo cercato da diverse aziende, ma tutte hanno detto che non potevano farlo. Ma voi siete stati in grado di fare tutto e i dati erano completi, il che è stato di grande aiuto." Successivamente, la convalida del loro metodo è stata completata con successo e ora si stanno preparando per la presentazione della domanda.

Caso 2: A CRO, studio speciale sulle impurità nella catena del PEG
Hanno intrapreso un progetto di ricerca di qualità sulla somatostatina, che ha richiesto un'analisi completa delle impurità associate alla catena PEG. Abbiamo sintetizzato sistematicamente le impurità correlate al PEG-: completa assenza di catena PEG, dimezzamento della lunghezza della catena PEG, ossidazione delle estremità della catena PEG e rottura della catena PEG in due parti. ha sintetizzato un totale di 8 impurità correlate al PEG-. Il cliente ha utilizzato questi controlli per stabilire un set completo di metodi di rilevamento delle impurità PEG, che è diventato il punto forte delle informazioni di archiviazione.

Caso 3: Studi sulla stabilità, una società di biotecnologie
Stavano effettuando uno studio sulla stabilità della formulazione della somatostatina e hanno scoperto che il contenuto di un prodotto di degradazione aumentava rapidamente in condizioni accelerate, ma non sapevano cosa fosse. Abbiamo analizzato il campione mediante LC-MS, supponendo che si trattasse di un acido grasso che rilasciava impurità in una determinata posizione, quindi lo abbiamo sintetizzato in modo mirato e confermato mediante confronto. Hanno stabilito un test utilizzando questo controllo e hanno monitorato accuratamente la tendenza di questo prodotto di degradazione. Successivamente, al momento della presentazione del rapporto, questa parte dei dati è stata enfatizzata dagli esperti e, a causa dei dati solidi, non è stato concesso alcun compenso.

La somatostatina è un prodotto molto popolare, ma lo studio delle impurità è un lavoro delicato, in particolare le impurità legate alla catena PEG e i prodotti per l'esfoliazione degli acidi grassi, che molti produttori non sono in grado di gestire. Se stai facendo ricerca di qualità o sviluppo generico della somatostatina e hai bisogno del controllo delle impurità, non esitare a parlare con noi. Abbiamo lavorato tanto, sappiamo quali sono le difficoltà e sappiamo come venirne a capo.